Ryðfrítt stál 347 / 347H soðið spólu rör, sem er efnisþáttur, Hlutverk dystrofin glýkópróteinfléttna í vélflutningi vöðvafrumna

Þakka þér fyrir að heimsækja Nature.com.Þú ert að nota vafraútgáfu með takmarkaðan CSS stuðning.Til að fá bestu upplifunina mælum við með því að þú notir uppfærðan vafra (eða slökkva á eindrægnistillingu í Internet Explorer).Að auki, til að tryggja áframhaldandi stuðning, sýnum við síðuna án stíla og JavaScript.
Rennistikur sem sýna þrjár greinar á hverri glæru.Notaðu til baka og næsta hnappa til að fara í gegnum glærurnar, eða rennibrautarhnappana í lokin til að fara í gegnum hverja glæru.

Dystrofin er aðalpróteinið í dystrofin-glýkópróteinfléttunni (DGC) í beinagrindarvöðvum og hjartavöðvafrumum.Dystrofin bindur aktín frumubeinagrindina við utanfrumu fylkið (ECM).Rof á tengingu milli utanfrumufylkis og innanfrumu frumubeinagrindarinnar getur haft hrikalegar afleiðingar fyrir samvægi beinagrindarvöðvafrumna, sem leiðir til fjölda vöðvarýrnunar.Að auki leiðir tap á virkum DGCs til versnandi víkkaðs hjartavöðvakvilla og ótímabærs dauða.Dystrofin virkar sem sameindalind og DHA gegnir lykilhlutverki við að viðhalda heilleika sarkólemmunnar.Þar að auki safnast upp sönnunargögn sem tengja DGC við vélræna merkjasendingu, þó að þetta hlutverk sé enn illa skilið.Þessi yfirlitsgrein miðar að því að veita nútíma sýn á DGCs og hlutverk þeirra í vélrænni flutningi.Við ræðum fyrst hið flókna samband milli aflfræði vöðvafrumna og virkni, og rifjum síðan upp nýlegar rannsóknir á hlutverki dystrofín glýkóprótein flóksins í vélflutningi og viðhaldi lífmekanískrar heilleika vöðvafrumna.Að lokum skoðum við núverandi bókmenntir til að skilja hvernig DGC merkjasendingar skerast með vélrænni merkjaleiðum til að varpa ljósi á hugsanlega framtíðar íhlutunarpunkta, með sérstakri áherslu á hjartavöðvakvilla.
Frumur eru í stöðugum samskiptum við örumhverfi sitt og tvíhliða samræða þeirra á milli er nauðsynleg til að túlka og samþætta lífvélfræðilegar upplýsingar.Lífeðlisfræði stjórnar helstu síðari atburðum (td endurröðun frumubeinagrinda) með því að stjórna heildarsvipgerð frumunnar í rúmi og tíma.Miðpunktur þessa ferlis í hjartavöðvafrumum er strandsvæðið, svæðið þar sem sarkólemma tengist sarkómer sem samanstendur af integrin-talin-vinculin og dystrofin-glýkóprótein (DGC) fléttum.Tengdar innanfrumu frumubeinagrindina dreifa þessar staku fókusviðloðun (FAs) foss af lífmekanískum og lífefnafræðilegum frumubreytingum sem stjórna sérhæfingu, fjölgun, lífrænum myndun, flutningi, framvindu sjúkdóms og fleira.Umbreyting lífmekanískra krafta í lífefnafræðilegar og/eða (epi)erfðafræðilegar breytingar er þekkt sem vélflutningur1.
Lengi hefur verið vitað að integrin yfirhimnuviðtakinn 2 festir utanfrumu fylkið í frumum og miðlar bæði innri og ytri boðsendingum.Samhliða integrínum binda DGCs ECM við frumubeinagrindina og koma á mikilvægum tengslum milli ytra og innra frumunnar3.Dystrofin í fullri lengd (Dp427) kemur fyrst og fremst fram í hjarta- og beinagrindvöðvum, en sést einnig í vefjum miðtaugakerfisins, þar með talið sjónhimnu og Purkinje vefjum4.Talið er að stökkbreytingar í integrinum og DGC séu orsakir vöðvarýrnunar og versnandi útvíkkaðs hjartavöðvakvilla (DCM) (tafla 1)5,6.Sérstaklega valda DMD stökkbreytingar sem kóða miðlæga dystrofin próteinið DGCs Duchenne vöðvarýrnun (DMD)7.DGC er samsett úr nokkrum undirfléttum þar á meðal α- og β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin og dystrophin 8.
Dystrofin er frumubeinagrind prótein sem er kóðað af DMD (Xp21.1-Xp22) sem gegnir aðalhlutverki við að viðhalda DGC.DGC viðheldur heilleika sarcolemma, plasmahimnu rákóttra vöðvavefs.Dystrofin dregur enn frekar úr skemmdum af völdum samdráttar með því að virka sem sameindafjöður og sameindaspallur9,10.Dystrofin í fullri lengd hefur mólþunga upp á 427 kDa, hins vegar, vegna margra innri hvata í DMD, eru til nokkur náttúrulega stytt ísóform, þar á meðal Dp7111.
Sýnt hefur verið fram á að aukaprótein eru staðbundin fyrir dystrofín, þar á meðal sanna vélræna boðleiðara eins og taugaköfnunarefnisoxíðsyntasa (nNOS), Já-tengt prótein (YAP) og caveolin-3, sem tákna þannig mikilvæga þætti frumuboða.Efnasambönd 12, 13, 14. Auk viðloðunarinnar, frumukerfis sem tengist víxlverkunum milli frumna og fylkisins, sem myndast af integrínum og niðurstreymismarkmiðum þeirra, tákna þessir tveir fléttur snertifletið milli „inni“ og „utan“ frumunnar .Það er mikilvægt fyrir frumuhegðun og lifun frumna að vernda þessar brennivíddar viðloðun gegn óeðlilegri eyðileggingu.Að auki styðja gögn að dystrofín sé mótandi vélnæmra jónaganga, þar með talið teygjuvirkjaða rása, sérstaklega L-gerð Ca2+ rása og TRPC 15 rása.
Þrátt fyrir að dystrofín sé mikilvægt fyrir hómóstatíska virkni rákóttra vöðvafrumna eru nákvæmar stuðningsaðferðir óljósari, sérstaklega hlutverk dystrofíns og hæfni þess til að virka sem vélskynjari og vélrænn verndari.Vegna taps á dystrofíni hafa nokkrar ósvaraðar spurningar vaknað, þar á meðal: eru vélnæm prótein eins og YAP og AMPK ranglega staðsett í sarcolemma;Er víxltalning við integrín, aðstæður sem geta leitt til óeðlilegrar vélrænni flutnings?Allir þessir eiginleikar geta stuðlað að alvarlegri DCM svipgerð sem sést hjá sjúklingum með DMD.
Að auki hefur tengsl breytinga á frumulíffræði við heildar DMD svipgerð mikilvægar klínískar afleiðingar.DMD er X-tengd vöðvarýrnun sem hefur áhrif á 1:3500–5000 karla, sem einkennist af snemmbúnum hreyfitapi (<5 ára) og versnandi DCM með marktækt verri horfum en DCM af öðrum orsökum16,17,18.
Líffræðileg aflfræði dystrofíntaps hefur ekki verið lýst að fullu og hér rifjum við upp sönnunargögnin sem styðja þá hugmynd að dystrofín gegni örugglega vélverndarhlutverki, þ.e. viðhalda heilleika sarkólemmunnar og er mikilvægt í vélflutningi.Að auki skoðuðum við vísbendingar sem benda til mikilvægrar víxltölu við integrín, sérstaklega bindandi laminín α7β1D í rákóttum vöðvafrumum.
Innsetningar og úrfellingar eru ábyrgar fyrir miklum fjölda stökkbreytinga í DMD, þar sem 72% stökkbreytinga eru af völdum slíkra stökkbreytinga19.Klínískt kemur DMD fram á frumbernsku (≤5 ára) með lágþrýstingi, jákvætt Gower-merki, seinkun á framvindu aldurstengdra breytinga, þroskahömlun og vöðvarýrnun í beinagrind.Öndunarerfiðleikar hafa í gegnum tíðina verið helsta dánarorsök DMD sjúklinga, en bætt stuðningsmeðferð (barksterar, stöðugur jákvæður þrýstingur í öndunarvegi) hefur aukið lífslíkur hjá þessum sjúklingum og miðgildi DMD sjúklinga fæddir eftir 1990 er 28,1 ár 20 ,21 ..Hins vegar, eftir því sem lifun sjúklinga eykst, eru horfur á versnandi DCM verulega verri samanborið við aðra hjartavöðvakvilla16, sem leiðir til lokastigs hjartabilunar, sem er nú helsta dánarorsök, sem stendur fyrir um það bil 50% dauðsfalla af DMD17,18.
Framsækið DCM einkennist af aukinni útvíkkun og fylgni vinstri slegils, sleglaþynningu, aukinni trefjafituíferð, minnkaðri slagbilsvirkni og aukinni tíðni hjartsláttartruflana.Mikið DCM hjá sjúklingum með DMD er nánast algilt seint á unglingsaldri (90% til 18 ára), en er til staðar hjá um það bil 59% sjúklinga eftir 10 ára aldur8,22.Það er mikilvægt að taka á þessu vandamáli þar sem útfallshlutfall vinstri slegils hefur minnkað jafnt og þétt um 1,6% á ári23.
Hjartsláttartruflanir eru algengar hjá sjúklingum með DMD, sérstaklega sinus hraðtakt og sleglahraðtakt, og eru orsök skyndilegs hjartadauða22.Hjartsláttartruflanir eru afleiðing trefjafituíferðar, sérstaklega í undirbasal vinstri slegli, sem skerðir endurkomurásina sem og [Ca2+]i vinnsluröskun og truflun á jónarásum24,25.Viðurkenning á klínískri framsetningu hjartans er mikilvæg þar sem snemmbúnar meðferðaraðferðir geta seinkað upphaf alvarlegs DCM.
Mikilvægi þess að meðhöndla truflun á hjartastarfsemi og beinagrindarvöðvasjúkdómum kemur fram í áhugaverðri rannsókn sem notaði múslíkan af DMD sem kallast mdx26 til að rannsaka áhrif þess að bæta beinagrindarvöðvavef án þess að takast á við undirliggjandi hjartavandamál sem eru til staðar í DMD.Hér sýndu höfundar fram á mótsagnakennda 5-falda aukningu á vanstarfsemi hjartans eftir bata í beinagrindarvöðvum og mýs höfðu marktæka minnkun á útfallshlutfalli26.Bætt virkni beinagrindarvöðva gerir meiri líkamlega áreynslu kleift að auka álag á hjartavöðvann, sem gerir það næmari fyrir almennri truflun.Þetta undirstrikar mikilvægi þess að meðhöndla DMD sjúklinga almennt og varar við beinagrindarvöðvameðferð eingöngu.
DGCs gegna nokkrum viðbótaraðgerðum, þ.e. veita sarkólemma byggingarstöðugleika, verða sameindagrind sem virkar sem boðahlekkur, stjórna vélnæmum jónagöngum, kjarna straumhreyfingarinnar og taka þátt í sendingu hliðarkrafts á svæðinu rifbein (mynd 1b)..Dystrofin gegnir aðalhlutverki í þessari hæfileika og vegna nærveru margra innri hvata, eru til nokkrar mismunandi ísóformar, sem hver gegnir mismunandi hlutverki í mismunandi vefjum.Mismunandi vefjatjáning mismunandi dystrofin ísóforma styður þá hugmynd að hvert ísóform gegni öðru hlutverki.Til dæmis, hjartavefur tjáir fulla lengd (Dp427m) sem og styttri Dp71m ísóform dystrofíns, en beinagrindarvefur tjáir aðeins það fyrsta af tvennu.Athugun á hlutverki hverrar undirtegundar getur leitt í ljós ekki aðeins lífeðlisfræðilega virkni þess, heldur einnig meingerð vöðvarýrnunar.
Skýringarmynd af dystrofíni í fullri lengd (Dp427m) og minni, stytta Dp71 ísóforminu.Dystrofin hefur 24 litrófsendurtekningar aðskildar með fjórum lykkjum, auk aktínbindandi léns (ABD), cysteine-ríkt (CR) léns og C-enda (CT).Lykilbindandi samstarfsaðilar hafa verið auðkenndir, þar á meðal örpíplar (MTs) og sarcolemma.Það eru mörg ísóform af Dp71, Dp71m vísar til vöðvavefsins og Dp71b vísar til taugavefsins.Sérstaklega vísar Dp71f til umfrymissamsætu taugafrumna.b Dystrofin-glýkóprótein flókið (DHA) er staðsett í sarcolemma í heild sinni.Lífmekanískir kraftar skipta á milli ECM og F-aktíns.Athugaðu hugsanlega víxlun milli DGC og integrin viðloðun, Dp71 getur gegnt hlutverki í brennidepli viðloðun.Búið til með Biorender.com.
DMD er algengasta vöðvarýrnunin og stafar af stökkbreytingum í DMD.Hins vegar, til að meta núverandi skilning okkar á hlutverki and-dystrofíns, er mikilvægt að setja það í samhengi við DGC í heild sinni.Þannig verður hinum innihaldspróteinum lýst stuttlega.Byrjað var að rannsaka próteinsamsetningu DGC seint á níunda áratugnum, með sérstakri athygli að dystrofin.Koenig27,28, Hoffman29 og Ervasti30 gerðu mikilvæga uppgötvun með því að bera kennsl á dystrofin, 427 kDa prótein í rákóttum vöðvum31.
Í kjölfarið var sýnt fram á að önnur undirfléttur tengdust dystrofíni, þar á meðal sarkóglýkani, dystrofin transmembrane subcomplex, dysbrevin og syntrophins8, sem saman mynda núverandi DGC líkan.Þessi hluti mun fyrst dreifa sönnunargögnum fyrir hlutverki DGC í vélskynjunarskynjun á meðan einstaka þættirnir eru skoðaðir í smáatriðum.
Dystrofin ísóformið í fullri lengd sem er til staðar í rákóttum vöðvavef er Dp427m (td „m“ fyrir vöðva til að greina hann frá heilanum) og er stórt stangalaga prótein með fjögur starfhæf svið staðsett undir hjartavöðvafrumnasarcolemma, sérstaklega í strandsvæðinu. 29, 32. Dp427m, kóðað af DMD geninu á Xp21.1, samanstendur af 79 exónum sem myndast við 2,2 megabasa og er því stærsta genið í erfðamengi okkar8.
Nokkrir innri hvatar í DMD framleiða margar styttar dystrofin ísóform, sum hver eru vefsértæk.Í samanburði við Dp427m er Dp71m verulega stytt og skortir litrófsendurtekið lén eða N-enda ABD lén.Hins vegar heldur Dp71m C-enda bindibyggingunni.Hlutverk Dp71m í hjartavöðvafrumum er óljóst, en sýnt hefur verið fram á að það staðsetur sig í T-píplum, sem bendir til þess að það gæti hjálpað til við að stjórna örvunar-samdráttartengingu 33,34,35.Að okkar viti hefur nýleg uppgötvun Dp71m í hjartavef fengið litla athygli, en sumar rannsóknir benda til þess að það tengist teygjuvirkum jónagöngum og Masubuchi gaf til kynna að það gæti gegnt hlutverki í stjórnun á nNOS33., 36. Þar með hefur Dp71 fengið verulega athygli í taugalífeðlisfræði og blóðflögurannsóknum, sviðum sem geta veitt innsýn í hlutverk hjartavöðvafrumna37,38,39.
Í taugavef er Dp71b ísóformið aðallega tjáð, með 14 ísóformum sem greint er frá38.Sýnt hefur verið fram á að brottfall á Dp71b, mikilvægu eftirlitskerfi aquaporin 4 og Kir4.1 kalíumganga í miðtaugakerfinu, breytir gegndræpi blóð-heila hindrunar40.Miðað við hlutverk Dp71b í stjórnun jónarása getur Dp71m gegnt svipuðu hlutverki í hjartavöðvafrumum.
Tilvist DGC í kvisthnoðum gefur strax til kynna hlutverk í vélrænni flutningi, og raunar hefur verið sýnt fram á að það staðsetur sig með integrin-talin-vinculin fléttum 41 .Þar að auki, í ljósi þess að kostnaðarhlutinn er í brennidepli í þverlægri vélflutningi, undirstrikar staðsetning Dp427m hér hlutverk þess við að vernda frumur gegn skemmdum af völdum samdráttar.Ennfremur hefur Dp427m samskipti við aktín og frumubeinagrindina í örpíplum og lýkur þar með tengingu milli innanfrumuumhverfis og utanfrumufylkis.
N-enda sem inniheldur aktínbindandi lén 1 (ABD1) samanstendur af tveimur calmodulin homology domain (CH) sem eru nauðsynleg fyrir samskipti við F-aktín og festa y-aktín ísóformið við sarkólemma42,43.Dystrophin getur stuðlað að heildarseigjuþol hjartavöðvafrumna með því að festast við frumubeinagrindina undir hálshögg og staðsetning þess í kvisthnoðunum styður þátttöku þess í vélflutningi sem og vélrænni vernd44,45.
Miðkjarnasvæðið samanstendur af 24 litrófslíkum endurteknum próteinum, sem hvert um sig er um það bil 100 amínósýruleifar að lengd.Litrófsendurtekningarnar eru á milli fjögurra lamir léna, sem gefur próteininu sveigjanleika og mikla teygjanleika.Endurtekningar dystrofínrófsrófs geta þróast innan lífeðlisfræðilegs kraftasviðs (15-30 pN) sem nær frá 21 nm til 84 nm, kraftar sem hægt er að ná fyrir mýósínsamdrætti 46 .Þessir eiginleikar litrófsendurtekningarsviðsins gera dystrofin kleift að virka sem sameindahöggdeyfi.
Miðstöng Dp427m tryggir staðsetningu hennar í sarcolemma, sérstaklega með vatnsfælnum og rafstöðueiginleikum milliverkana við fosfatidýlserín 47,48.Athyglisvert er að miðkjarna dystrofíns hefur mismunandi samskipti við sarcolemma fosfólípíð í beinagrind og hjartavef, sem hugsanlega endurspeglar mismunandi vormynstur.mikilvægt, en beinagrindarvöðvar eru einnig tengdir R10-R1249.
Binding við γ-aktín frumubeinagrind krefst ABD2 spectrin repeat 11–17 svæði, sem samanstendur af basískum amínósýruleifum og er frábrugðið F-aktín bindandi CH léninu.Örpíplar hafa bein samskipti við kjarnasvið dystrofíns, þessi víxlverkun krefst leifa af spectrin endurtekningum 4-15 og 20-23, og tilvist ankyrins B er nauðsynleg til að koma í veg fyrir myndun örpípla á þessum stað.Slöngur eru ekki 50,51,52.Sýnt hefur verið fram á að bil milli örpípla og dystrofíns eykur DMD meinafræði með því að auka hvarfgjörn súrefnistegundir (X-ROS).
CR lénið um ankyrin B er annað akkeri fyrir sarcolemmal fosfólípíð52.Ankyrin-B og ankyrin-G eru nauðsynlegar til að staðsetja dystrophin/DGC í rifbeinum og fjarvera þeirra leiðir til dreifðs sarcolemmal mynstur DGC52.
CR lénið inniheldur WW bindandi lén sem hefur bein samskipti við PPxY bindandi mótíf β-DG.Með því að festast við dystrofin-glýkan flókið, lýkur dystrofin tengslin milli innan og utan frumunnar54.Þessi tenging er mikilvæg fyrir rákótta vöðva, eins og sést af því að truflun á tengingu milli ECM og innra hluta frumunnar leiðir til lífstakmarkandi vöðvarýrnunar.
Að lokum er CT lénið mjög varðveitt svæði sem myndar spólaða helix og er mikilvægt fyrir bindingu við α-dystrobrevin og α1-,β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin binst CT léni dystrofins og veitir aukið viðnám gegn dystrofini í sarcolemma57.
Við fóstur- og fósturþroska kemur útrópín víða fram í ýmsum vefjum, þar á meðal æðaþelsfrumum, taugavef og rákóttum vöðvavef58.Utrópín er tjáð af UTRN sem staðsett er á litningi 6q og er sjálfvirkt dystrofín með 80% próteinsamhverfu.Meðan á þroska stendur er utrópín staðbundið í sarkólemmunni en er verulega bælt í rákóttum vöðvavef eftir fæðingu, þar sem það er skipt út fyrir dystrofín.Eftir fæðingu er staðsetning utrópíns takmörkuð við sinar og taugamót beinagrindarvöðva58,59.
Utrópín bindandi samstarfsaðilar eru í stórum dráttum svipaðir og dystrofín, þó nokkrum lykilmun hefur verið lýst.Til dæmis hefur dystrofin samskipti við β-DG í gegnum WW lénið sem er stöðugt af ZZ léninu (sem nefnt er eftir getu þess til að binda tvær sinkjónir) innan CT svæðisins, þar sem blöðrusýruleifar 3307-3354 eru sérstaklega mikilvægar fyrir þessa víxlverkun60 ., 61. Utrópín binst einnig β-DG í gegnum WW/ZZ lénið, en nákvæmar leifar sem styðja þessa víxlverkun eru frábrugðnar dystrofínleifum (3307–3345 í dystrofin og 3064–3102 í utrófíni) 60,61.Mikilvægt er að binding utrófíns við β-DG var um það bil 2-falt lægri samanborið við dystrofín 61. Greint hefur verið frá því að dystrofín bindist F-aktíni í gegnum litrófsendurtekningar 11–17, en svipaðir staðir í utrófíni geta ekki bundist F-aktíni, jafnvel kl. hár styrkur, en getur haft samskipti í gegnum CH-lén þeirra.Aðgerð 62,63,64.Að lokum, ólíkt dystrofíni, getur utrópín ekki bundist örpíplum51.
Lífvélafræðilega hafa endurtekningar útrófínrófsins sérstakt þróunarmynstur samanborið við dystrofin65.Utrophin-spectrin endurtekur dreifingu við meiri krafta, svipað og titin en ekki dystrophin65.Þetta er í samræmi við staðsetningu þess og hlutverk í flutningi á stífum teygjanlegum krafti á sinamótum, en getur gert utrófín óhentugt til að virka sem sameindafjöður í stuðpúðakrafta sem framkallast af samdrætti 65 .Samanlagt benda þessi gögn til þess að getu vélrænni flutnings og vélbúnaðarbuffunar geti breyst í viðurvist útrófíns oftjáningar, sérstaklega miðað við mismunandi bindifélaga/kerfi, en þetta krefst frekari tilraunarannsókna.
Frá virknilegu sjónarhorni, sú staðreynd að útrópín er talið hafa svipuð áhrif og dystrofín gerir það að hugsanlegu meðferðarmarkmiði fyrir DMD66,67.Reyndar hefur verið sýnt fram á að sumir DMD-sjúklingar oftjái utrófín, hugsanlega sem jöfnunarkerfi, og svipgerðin hefur tekist að endurheimta með góðum árangri í músarlíkani með útrópín oftjáningu 68 .Þó að uppstjórnun útrófíns sé líkleg meðferðaraðferð, gerir það að verkum að formleg og virknimunur á milli utrófíns og dystrofíns og notagildi þess að framkalla þessa oftjáningu með réttri staðsetningu meðfram sarkólemma, gerir langtímastefnu utrófíns enn óljósa.Athyglisvert er að kvenkyns burðarberar sýna mósaíkmynstur útrófíntjáningar og hlutfallið milli dystrofíns og utrófíns getur haft áhrif á hversu víkkuð hjartavöðvakvilla er hjá þessum sjúklingum,69 þó að múslíkön af burðarberum hafi sýnt..
Dystroglycan undirflókið samanstendur af tveimur próteinum, α- og β-dýstróglýkani (α-, β-DG), bæði umrituð frá DAG1 geninu og síðan klofið í tvö prótein eftir þýðingu 71 .α-DG er mjög glýkósýlerað í utanfrumuhluta DGCs og hefur bein samskipti við prólínleifar í laminin α2 sem og við agrin72 og picaculin73 og CT/CR svæði dystrofin73,74,75,76.O-tengd glýkósýlering, sérstaklega á serínleifum, er nauðsynleg fyrir samskipti hennar við ECM.Glýkósýleringarleiðin inniheldur mörg ensím þar sem stökkbreytingar leiða til vöðvarýrnunar (sjá einnig töflu 1).Þar á meðal eru O-mannósýltransferasa POMT2, fúkútín og fúkútín-tengt prótein (FKRP), tveir ríbítól fosfótransferasar sem bæta samhliða ríbitól fosfötum við kjarna glýkan, og LARGE1 prótein sem bætir xylósa og glúkósa.Línuleg úronsýru fjölsykra, einnig þekkt sem fylkisglýkan í lok glýkansins77.FKRP tekur einnig þátt í þróun og viðhaldi ECM og stökkbreytingar í því leiða til minnkaðrar tjáningar á laminin α2 og α-DG77,78,79.Að auki getur FKRP einnig stýrt myndun basal lamina og hjarta utanfrumu fylkisins í gegnum glýkósýlerað fíbrónektín 80.
β-DG inniheldur PPxY bindandi mótíf sem beinlínis staðsetur og bindur YAP12.Þetta er áhugaverð niðurstaða þar sem hún gefur til kynna að DGC stjórnar frumuhringnum hjartavöðvafrumna.α-DH í hjartavöðvafrumum nýbura hefur samskipti við agrin, sem stuðlar að endurnýjun hjarta og DGC76 leysingu vegna frumuþroska.Þegar hjartavöðvafrumur þroskast minnkar tjáning aggríns í þágu laminíns, sem talið er stuðla að stöðvun frumuhrings76.Morikawa12 sýndi að tvöföld niðurfelling dystrofíns og salvador, sem er neikvæður eftirlitsmaður YAP, leiðir til offjölgunar hjartavöðvafrumna í vömb sem veldur vömb.Þetta leiddi til þeirrar spennandi hugmyndar að YAP meðferð gæti haft klínískt gildi til að koma í veg fyrir vefjatap eftir hjartadrep.Þannig gæti agrin-framkallað DGC lýsi táknað ás sem gerir YAP virkjun kleift og er hugsanleg leið til endurnýjunar hjarta.
Vélrænt séð þarf α- og β-DG til að viðhalda víxlverkun milli sarcolemma og grunnlagsins 81 .Bæði α-DG og α7 integrín stuðla að kraftmyndun í kvisthnoðranum og tap á α-DG veldur aðskilnaði sarcolemma frá basal lamina, sem gerir beinagrindarvöðvavef viðkvæman fyrir skemmdum af völdum samdráttar.Eins og áður hefur verið lýst stjórnar dystroglycan flókið heildarveltu DGCs, þar sem binding við samsett bindill laminín leiðir til týrósínfosfórunar á PPPY-bindandi mótífi β-DG892.Týrósín fosfórun hér stuðlar að sundrun dystrofins, sem snýr DGC flókinni við.Lífeðlisfræðilega er þetta ferli mjög stjórnað, sem er fjarverandi í vöðvarýrnun82, þó að undirliggjandi aðferðir sem stjórna þessu ferli séu ekki að fullu skildir.
Sýnt hefur verið fram á að hringlaga teygja virkjar ERK1/2 og AMPK brautirnar í gegnum dystrofin flókið og tengt prótein plectin83.Saman þarf plektín og dystroglycan ekki aðeins til að virka sem vinnupallur, heldur einnig til að taka þátt í vélrænni flutningi, og niðurfelling plektíns leiðir til minnkunar á virkni ERK1/2 og AMPK83.Plektín binst einnig desmini milli frumubeinagrindarinnar og sýnt hefur verið fram á að oftjáning desmins bætir svipgerð sjúkdómsins í mdx:desmin og mdx músum, DMD84 tvöföldu knockout múslíkani.Með því að hafa samskipti við β-DG, binst plektín DGC óbeint við þennan hluta frumubeinagrindarinnar.Að auki hefur dystroglycan samskipti við vaxtarþáttsviðtakabindandi prótein 2 (Grb2), sem vitað er að tekur þátt í endurröðun frumubeina85.Sýnt hefur verið fram á að Ras virkjun með integrin sé miðluð í gegnum Grb2, sem gæti veitt hugsanlega leið fyrir víxlun milli integrina og DGC86.
Stökkbreytingar í genum sem taka þátt í α-DH glýkósýleringu leiða til svokallaðrar vöðvarýrnunar.Dystroglycanopathies sýna klíníska misleitni en stafa aðallega af truflun á samspili α-DG og laminin α277.Dystrofiglicanoses af völdum frumstökkbreytinga í DAG1 eru almennt afar sjaldgæf, líklega vegna þess að þeir eru banvænir frá fósturvísum87, sem staðfestir því þörfina fyrir frumutengsl við ECM.Þetta þýðir að flestir dystrophic glycan sjúkdómar eru af völdum efri próteinstökkbreytinga sem tengjast glýkósýleringu.Til dæmis valda stökkbreytingar í POMT1 hinu mjög alvarlega Walker-Warburg heilkenni, sem einkennist af heilabólgu og verulega styttri lífslíkur (minna en 3 ár)88.Hins vegar koma FKRP stökkbreytingar aðallega fram sem útlim-beltis vöðvarýrnun (LGMD), sem er venjulega (en ekki alltaf) tiltölulega væg.Hins vegar hefur verið sýnt fram á að stökkbreytingar í FKRP eru sjaldgæf orsök WWS89.Margar stökkbreytingar hafa verið greindar í FKRP, þar af veldur stofnstökkbreytingin (c.826>A) oftast LGMD2I90.
LGMD2I er tiltölulega væg vöðvarýrnun þar sem meingerðin byggist á truflun á tengingu milli utanfrumufylkis og innanfrumu umfrymis.Óljósara er sambandið á milli arfgerðar og svipgerðar hjá sjúklingum með stökkbreytingar í þessum genum og reyndar á þetta hugtak við um önnur DSC prótein.Hvers vegna sýna sumir sjúklingar með FKRP stökkbreytingar svipgerð sjúkdóms í samræmi við WWS á meðan aðrir eru með LGMD2I?Svarið við þessari spurningu getur falist í i) hvaða þrepi glýkósýlunarferilsins er fyrir áhrifum af stökkbreytingunni, eða ii) hversu mikil blóðsykursýlering er í hverju tilteknu þrepi.Blóðsykursýlering á α-DG getur samt leyft einhvers konar víxlverkun við ECM sem leiðir til vægari heildarsvipgerðar, en aðskilnaður frá grunnhimnunni eykur alvarleika sjúkdómsins svipgerð.Sjúklingar með LGMD2I þróa einnig DCM, þó að þetta sé minna skjalfest en DMD, sem hvetur til þess hve brýnt er að skilja þessar stökkbreytingar í samhengi við hjartavöðvafrumur.
Sarcospan-sarcoglycan undirsamstæðan stuðlar að myndun DHA og hefur bein samskipti við β-DH.Það eru fjórir einátta sarkóglýkanar í hjartavef: α, β, γ og δ91.Nýlega hefur verið lýst því að c.218C>T missense stökkbreyting í exon 3 af SGCA geninu og hluta arfblendna brottfalls í exons 7–8 valda LGMD2D92.Hins vegar, í þessu tilfelli, matshöfundar ekki hjartasvipgerðina.
Aðrir hópar hafa komist að því að SGCD í svína93 og mús94 módelum leiðir til minnkaðrar próteintjáningar í sarcoglycan undirsamstæðunni, sem truflar heildarbyggingu DGCs og leiðir til DCM.Að auki var greint frá því að 19% allra sjúklinga með SGCA, SGCB eða SGCG stökkbreytingar væru með víkkaðan hjartavöðvakvilla og 25% allra sjúklinga þurftu einnig öndunarstuðning95.
Vikandi stökkbreytingar í sarkóglýkani (SG) δ leiða til minnkunar eða algjörrar fjarveru sarkóglýkanfléttna og þar af leiðandi DGC í hjartavef og bera ábyrgð á LGMD og tengdum DCM96.Athyglisvert er að ríkjandi-neikvæðar stökkbreytingar í SG-δ eru sértækar fyrir hjarta- og æðakerfið og eru orsök ættgengrar víkkaðrar hjartavöðvakvilla97.Sýnt hefur verið fram á að SG-δ R97Q og R71T ríkjandi-neikvæðar stökkbreytingar séu stöðugar tjáðar í hjartavöðvafrumum hjá rottum án marktækrar skerðingar á heildar DGC98.Hins vegar eru hjartafrumur sem bera þessar stökkbreytingar næmari fyrir sarcolemma skemmdum, gegndræpi og vélrænni truflun undir vélrænni streitu, í samræmi við DCM98 svipgerðina.
Sarcospan (SSPN) er 25 kDa tetraspanín sem er staðsett í sarcoglycan undirsamstæðunni og er talið þjóna sem próteinpalla99.100.Sem prótein vinnupallur, SSPN stöðugleika staðsetning og glýkósýleringu α-DG99,101.Oftjáning á SSPN í múslíkönum hefur reynst auka bindingu milli vöðva og laminín 102.Að auki hefur verið sýnt fram á að SSPN hefur samskipti við integrín, sem bendir til þess hve víxlmælingin er á milli rifbeinanna tveggja, DGC, og integrin-talin-vinculin glýkópróteinbyggingarinnar100,101,102.Niðurfelling á SSPN leiddi einnig til aukningar á α7β1 í beinagrindavöðva músa.
Nýleg rannsókn sýndi að oftjáning sarcospan eykur þroska og glýkósýleringu á α-DG í hjartavef óháð galaktósýlamínótransferasa 2 (Galgt2) niðurbroti í mdx músarlíkani af DMD og dregur þar með úr sjúkdómsvipgerð 101. Aukin milliglýkósýlering getur aukið milliglýkósýleringu. ECM og dregur þar með mest úr sjúkdómnum.Þar að auki hafa þeir sýnt fram á að oftjáning sarcospan dregur úr samspili β1D integrins við DGCs, sem undirstrikar hugsanlegt hlutverk sarcospan í stjórnun integrinfléttna101.
Syntrófín eru fjölskylda lítilla (58 kDa) próteina sem staðsetja sig í DGC, hafa ekki sjálf ensímvirkni og þjóna sem sameindamillistykki103,104.Fimm ísóform (α-1, β-1, β-2, γ-1 og γ-2) hafa verið auðkennd sem sýna vefsértæka tjáningu, þar sem α-1 ísóformið er aðallega tjáð í rákóttum vöðvavef 105 .Syntrófín eru mikilvæg aðlögunarprótein sem auðvelda samskipti milli dystrofíns og boðsameinda, þar á meðal taugafrumu nituroxíðsyntasa (nNOS) í beinagrindarvöðvum106.α-syntrófín hefur bein samskipti við dystrofin 16-17 spectrin endurtekningarsviðið, sem aftur binst nNOS106,107 PDZ bindandi mótífinu.
Syntrófín hafa einnig samskipti við dystrobrevin í gegnum PH2 og SU bindisviðin, og þau hafa einnig samskipti við aktín frumubeinagrindina 108 .Reyndar virðast syntrófín gegna sérstaklega mikilvægu hlutverki í stjórnun frumubeinakerfisins og α og β ísóformin geta haft bein samskipti við F-aktín 108 og gegna því líklega hlutverki í stjórnun á spennu og lífvirkni frumunnar. áhrif.Að auki hefur verið sýnt fram á að syntrófín stjórna frumubeinagrindin í gegnum Rac1109.
Stuðlað syntrófínmagn getur endurheimt virkni og nýleg rannsókn með mini-dystrofin sýndi að ΔR4-R23/ΔCT smíðin var fær um að endurheimta α-syntrófín sem og önnur DGC prótein í sambærileg gildi og WT mdx hjartavöðvafrumur.
Auk hlutverks þeirra í stjórnun frumubeinagrinda eru syntrófín einnig vel skjalfest í stjórnun jónaganga 111,112,113.PDZ-bindandi mótíf syntrófíns stjórnar hjartaspennuháðu Nav1.5111 rásinni, sem gegnir lykilhlutverki við að koma á örvun og leiðni hjartans.Athyglisvert er að í mdx músamódelinu reyndust Nav1.5 rásir vera niðurstýrðar og hjartsláttartruflanir fundust í dýrunum 111 .Að auki hefur verið sýnt fram á að fjölskylda af vélnæmum jónagöngum, tímabundin viðtakamöguleg rás (TRPC), er stjórnað af α1-syntrófíni í hjartavef 113 og sýnt hefur verið fram á að TRPC6 hömlun bætir hjartsláttartruflanir í DMD112 músarlíkani.Greint hefur verið frá því að aukin TRPC6 virkni í DMD leiði til hjartsláttartruflana, sem léttir þegar þær eru notaðar ásamt PKG 112.Vélrænt, eykur dystrofin tæmingu á [Ca2+]i innstreymi af völdum teygju sem virkar andstreymis TRPC6 til að virkja það, eins og sýnt er í hjartavöðvafrumum og sléttum vöðvafrumum í æðum112,114.Ofvirkjun TRPC6 til að teygja gerir það að stórum vélknúaskynjara og hugsanlegu lækningamarkmiði í DMD112,114.
Tap á dystrofíni leiðir til leysis eða merkrar bælingar á öllu DGC flókinu, með síðari tapi á mörgum vélvarnar- og vélflutningsaðgerðum, sem leiðir til skelfilegrar svipgerðar sem sést í rákóttum vöðvavef í DMD.Þess vegna getur verið eðlilegt að líta svo á að RSK starfi í sameiningu og að einstakir þættir séu háðir tilvist og virkni annarra þátta.Þetta á sérstaklega við um dystrofin, sem virðist vera nauðsynlegt til að setja saman og staðsetja sarcolemma flókið í hjartavöðvafrumum.Hver þáttur gegnir einstöku hlutverki við að stuðla að heildarstöðugleika sarkólemmunnar, staðsetningar á lykil aukapróteinum, stjórnun á jónagöngum og genatjáningu og tap á einu próteini í DGC leiðir til vanstjórnunar á öllu hjartavöðvanum.
Eins og sýnt er hér að ofan taka mörg DGC prótein þátt í vélrænni flutningi og merkjasendingum og dystrofin hentar sérstaklega vel í þetta hlutverk.Ef DGC er staðsett í rifbeinunum, staðfestir þetta þá skoðun að það taki þátt í vélrænni flutningi ásamt integrínum.Þannig gangast DGCs líkamlega fyrir anisotropic kraftflutningi og taka þátt í vélskynjunar- og frumubeinakerfi endurröðun innanfrumu örumhverfisins, í samræmi við tensegrity líkanið.Að auki bætir Dp427m innkomna lífmekaníska krafta með því að stækka litrófsendurtekningar innan miðkjarnasviðs þess, og virkar þar með sem vélrænni verndari með því að viðhalda 25 pN afsnúningarkrafti yfir 800 nm svið.Með því að klofna getur dystrofín „biðlað“ kraft samdráttar-slökunar sem framleitt er af hjartavöðvafrumum10.Með hliðsjón af fjölbreytileika próteina og fosfólípíða sem hafa samskipti við endurtekningarsvið litrófs er áhugavert að velta því fyrir sér hvort endurtekning litrófsrofs breyti bindingarhvörfum vélnæmra próteina á svipaðan hátt og talin116,117,118.Þetta hefur þó ekki verið ákveðið enn og er þörf á frekari rannsókn.